Neue Kombinationstherapie bei Kindern und jungen Erwachsenen mit zurückgekehrter oder therapieresistenter akuter lymphoblastischer Leukämie oder lymphoblastischem Lymphom mit bestimmten genetischen Veränderungen

Die akute lymphatische, oder auch lymphoblastische, Leukämie (ALL) ist eine bösartige Erkrankung der weißen Blutzellen, bei der eine unkontrollierte Produktion von Vorstufen weißer Blutzellen (Blasten) im Knochenmark und Blut vorliegt. Durch die Überproduktion der Blasten sind die normale Blutbildung und die Immunabwehr gestört. Bei der ALL können auch andere Organe oder das zentrale Nervensystem betroffen sein. Folglich können Müdigkeit, Blutarmut, eine erhöhte Blutungsneigung, Fieber und eine erhöhte Infektanfälligkeit auftreten. Das lymphoblastische Lymphom (LBL) ist eine seltene Form eines Non-Hodgkin-Lymphoms, das Lymphozyten, eine Unterform der weißen Blutzellen, betrifft. Es ist der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) sehr ähnlich, betrifft aber typischerweise anders als die ALL weniger das Knochenmark, sondern Lymphknoten und Organe. Dabei können sich die bösartigen Zellen auch im zentralen Nervensystem (ZNS, Gehirn und Rückenmark) ansiedeln. Obwohl die Heilungschancen bei Kindern oft gut sind, gibt es Fälle, in denen der Krebs zurückkehrt (Rezidiv) oder nicht auf die Behandlung anspricht (refraktär). In diesen Situationen werden neue Therapieansätze benötigt. Genetische Veränderungen im Tumor können unter anderem das Zellwachstum fördern, indem sie die Signalwege der Zellen beeinflussen. Gleichzeitig stellen diese Veränderungen in den Signalwegen neue Angriffspunkte für gezielte Behandlungsansätze dar. Das ABL1-Gen (z. B. NUP214-ABL1-Fusionsgen) ist eine solche seltene genetische Veränderung, die bei akuten Leukämien auftreten kann. Aufgrund der Fusion zweier Gene entsteht ein dauerhaft aktives Enzym (Tyrosinkinase), welches das Krebswachstum fördert, aber gleichzeitig auch einen gezielten Behandlungsansatz darstellt. Dasatinib ist ein Tyrosinkinase-Hemmer, der gezielt diesen dauerhaft aktiven Signalweg in den Krebszellen blockiert. Neben Dasatinib kombiniert die Studientherapie vier weitere Wirkstoffe. Venetoclax ist ein Medikament, welches sich gezielt gegen das Protein BCL-2 richtet und so den programmierten Zelltod der Krebszellen bewirkt. Dexamethason ist ein Kortikosteroid mit entzündungshemmender Wirkung. Cyclophosphamid und Cytarabin sind Chemotherapeutika und hemmen die Vermehrung der Krebszellen.

Ziel der vorliegenden Phase-1/2-Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Dasatinib und Venetoclax in Kombination mit einer Chemotherapie zu untersuchen. Die Studie besteht aus zwei Phasen: In Phase-1 der Studie erhalten die Patient*innen innerhalb von Kleingruppen die Behandlung mit unterschiedlichen Medikamentendosen, um die maximal verträgliche Dosis zu finden. Anschließend wird in Phase-2 (Dosis-Expansion) die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der optimalen Dosis aus Phase-1 in einer größeren Gruppe untersucht. Die Behandlung erfolgt in zwei Zyklen von jeweils 28 Tagen. Dasatinib und Venetoclax werden täglich eingenommen, während die Chemotherapie an bestimmten Tagen verabreicht wird. Die Studie ist nicht verblindet (offen), d. h. ärztliches Personal und Patient*innen wissen, welche Medikamente eingenommen werden. Der primäre Endpunkt der Phase-2 ist die Gesamtansprechrate auf die Behandlung nach bis zu 6 Jahren.

Teilnehmen können Kinder und junge Erwachsene (1 bis 21 Jahre) mit rezidivierter oder refraktärer ALL oder LBL, bei denen eine entsprechende genetische Veränderung im MAPK/SRC-Signalweg (z. B. ABL1-Fusionen) nachgewiesen wurde. Die Erstdiagnose muss im Alter von 1 bis 18 Jahren erfolgt sein. Wichtige Voraussetzungen sind eine ausreichende Organfunktion (Herz, Leber, Niere) und ein guter Allgemeinzustand. Patient*innen mit bestimmten Mutationen, die eine Resistenz gegen Venetoclax verursachen könnten, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.