Untersuchung von LOXO-783 allein und in Kombination mit anderen Krebstherapien bei fortgeschrittenem Brustkrebs und anderen soliden Tumoren mit einer PIK3CA-H1047R-Veränderung

In Krebszellen finden sich häufig Veränderungen im Erbgut (Mutationen), die das Wachstum der Zellen antreiben können. Die sogenannte PIK3CA-H1047R-Mutation ist häufig bei Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem Brustkrebs vorhanden, kommt aber auch bei anderen Tumorarten wie Dickdarm-, Lungen- oder Gebärmutterhalskrebs vor. Das PIK3CA-Gen enthält den Bauplan für einen Teil des Enzyms Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K). Bei einer sogenannten PIK3CA-H1047R-Mutation ist dieses Enzym dauerhaft aktiv, sodass fortlaufend Wachstums- und Überlebenssignale an die Zelle gesendet werden, was das Zellwachstum und damit die Tumorbildung antreibt. Gleichzeitig bietet diese Mutation eine Ansatzstelle für zielgerichtete Therapien, die durch die spezifische Blockade dieses Signalwegs das Krebswachstum unterbinden können. LOXO-783 ist ein Wirkstoff, der gezielt an diesem Enzym ansetzt und den überaktiven PI3K-Signalweg in Krebszellen mit dieser Mutation hemmen soll. Er wird über den Mund eingenommen (oral) und befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung (Prüfpräparat). Ziel dieser Phase-1-Studie ist es, die Sicherheit, die Nebenwirkungen und die Wirksamkeit des neuen Wirkstoffs LOXO-783 allein und in Kombination mit anderen Krebstherapien zu untersuchen. Die Studie ist in verschiedene Phasen eingeteilt. Zunächst wird LOXO-783 allein untersucht (Phase-1a), dabei wird die Dosis schrittweise gesteigert, um eine geeignete und verträgliche Menge zu finden. Im zweiten Studienabschnitt (Phase-1b) wird LOXO-783 mit weiteren Krebstherapien kombiniert oder allein gegeben (Studienteile A-F). Kombiniert wird es mit Fulvestrant (als Spritze in den Muskel) oder Imlunestrant (als Tablette), die beide den Östrogenrezeptor der Krebszellen abbauen und dadurch das Wachstum hormonabhängiger Krebszellen hemmen, mit einem Aromatasehemmer (Anastrozol, Exemestan oder Letrozol, jeweils als Tablette), der die körpereigene Östrogenbildung senkt, mit dem CDK4/6-Hemmer Abemaciclib (als Tablette), der bestimmte Enzyme (cyclin-abhängige Kinasen 4 und 6) hemmt und damit die Zellteilung bremsen soll, oder mit dem Chemotherapeutikum Paclitaxel aus der Gruppe der Taxane (als Infusion über die Vene), das die Zellteilung stört. Die Zuteilung erfolgt nicht nach dem Zufallsprinzip, sondern nacheinander mit einer sequenziellen Zuordnung. Dabei werden die Patient*innen im Verlauf der Studie und oft in Abhängigkeit von verschiedenen Zwischenergebnissen bestimmten Behandlungsgruppen zugeteilt. Nur innerhalb von Studienteil F (LOXO-783 plus Fulvestrant) werden mehrere Dosisstufen nach dem Zufallsprinzip aufgeteilt (randomisiert). Die Studie ist offen, also nicht verblindet. Das bedeutet, dass sowohl die Patient*innen als auch die Studienärzt*innen wissen, welche Medikamente eingenommen werden. Die Teilnahme dauert bis zu 36 Monate (3 Jahre) und möglicherweise auch länger, sofern die Erkrankung unter der Behandlung nicht fortschreitet. Teilnehmen können Patient*innen ab 18 Jahren mit fortgeschrittenem Brustkrebs oder einem anderen fortgeschrittenen soliden Tumor, in dem eine PIK3CA-H1047R-Mutation oder in bestimmten Fällen eine andere aktivierende PIK3CA-Veränderung nachgewiesen wurde. Vorherige Krebsbehandlungen müssen abgeschlossen und die wesentlichen Nebenwirkungen abgeklungen sein. In einigen Studienteilen ist zusätzlich eine Vorbehandlung mit einem CDK4/6-Hemmer erforderlich. Patient*innen mit Darmkrebs (Dickdarm- oder Mastdarmkrebs) können nicht teilnehmen. Für die verschiedenen Studienteile können zusätzlich bestimmte Teilnahmekriterien vorliegen.